IKKβ通过竞争性磷酸化AMPK和IκBα在炎症中发挥稳态调控作用
激酶是小分子药物研发中最为重要的靶标，据报导机体存在600多个具有潜在可靶性的激酶，其中43种最受关注。基于在炎症信号通路中的关键作用，IKKβ激酶抑制剂一直是抗炎药物研发的前沿和焦点，虽然已经有小分子抑制剂被发现并顺利进入临床试验阶段，然而至今仍未有一个IKKβ抑制剂成功完成试验，说明IKKβ作为抗炎靶点存在不足，对IKKβ在炎症中功能的深入研究，不仅能解答这一问题，更将有助于推动抗炎药物的研发。
近期，澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室，在IKKβC46A基因敲入小鼠（半胱氨酸46突变为丙氨酸）中发现，IκBα-NF-κB和AMPK被活化的现象同时存在。研究进一步采用液相色谱-质谱联用技术，发现IKKβ与AMPK存在相互作用，而后利用亚克隆、点突变、免疫共沉淀、体外激酶实验等研究手段，阐明并证实IKKβ通过其激酶结构域（kinase domain）直接与AMPK Thr183、Ser184和Thr388等位点相互作用，磷酸化AMPK，从而发挥抗炎作用。另据报道IKKβ依赖于螺旋-环-螺旋区域(helix-loop-helix)磷酸化IκBα，发挥促炎作用，基于这一点，该研究进一步揭示，IKKβ通过竞争性磷酸化AMPK和IκBα发挥稳态调控作用，动物实验亦证实AMPK和IκBα在机体内也存在此消彼长的关系；从而提出启动AMPK重建机体稳态，而非抑制IKKβ，将是更为行之有效的抗炎的治疗策略。该研究不仅阐明了IKKβ促炎与抗炎的双向稳态调控作用及机制，还揭示了IKKβ抑制剂临床试验失败的潜在原因，为今后相关抗炎药物研发提供重要启示。
相关工作以封底文章形式发表于Acta Pharmaceutica Sinica B，该杂志是国际药学领域知名学术期刊，2021年影响因子为11.614（即时影响因子：13.29）。本研究获澳门科学技术发展基金资助完成 (项目编号：0017/2018/A1, 0002/2019/APD)。澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室为该论文的第一署名单位，李婷副教授与中国工程院院士刘良讲座教授为通讯作者，博士后研究员刘娟和博士研究生庄宇鑫为共同第一作者。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383521003543
